Generals vindt plaats in de nabije toekomst. Spelers hebben de keuze uit drie fracties om te spelen. Dit in plaats van twee zoals het geval was in eerdere delen als Tiberium en Red Alert. In Generals zijn de USA (Verenigde Staten) en China de twee wereldmachten. De GLA (Global Liberation Army) is de laatste fractie. Zij willen de VS en China omverwerpen. De GLA is een grote, goed georganiseerde, terroristische organisatie met de wapens van een bij elkaar geraapt leger zoals de Taliban en al-Qaeda. De VS en China zijn tot elkaar veroordeeld als bondgenoten in het spel. Ze werken dan ook geregeld samen tegen de GLA. De GLA wordt afgebeeld als altijd aanwezig en grenzeloze organisatie. Naast het wegzetten van de VS en China als de twee wereldmachten is niet duidelijk wat de verdere doelen van de GLA zijn. De drie fracties lijken in eenzelfde situatie te zitten als de War on Terror.
De speler kan de singleplayer campagnes in een willekeurige volgorde spelen. Elke campagne bestaat uit zeven missies. Om de verhaallijn logisch te laten verlopen is het, het meest waarschijnlijk dat de campagnes van boven naar onder moeten worden afgewerkt. Dus eerst die van de VS, daarna die van de GLA en als laatste die van China. In deze volgorde start de VS met het aanvallen van GLA bases op verschillende locaties, waaronder in Bagdad en bij de Kaspische Zee. Daarna er een vijandige Chinese generaal verslagen moet worden die de GLA steunt. De laatste missie vindt plaats in Akmola, Kazachstan, waar de GLA haar hoofdbasis heeft. De GLA campagne start dan. Zij moeten zich herstellen van de terugslag door de VS. Dit doen ze door het verwerven van fondsen en het opzetten van aanvallen op hun Amerikaanse en Chinese vijanden. Uiteindelijk krijgt de GLA zelf de Bajkonoer in handen en vuurt een Sojoez (raket) af met biologische lading op een stad in de VS. Hierna begint de Chinese campagne. Zij slaan terug na een nucleaire aanval van de GLA op Peking. In deze campagne wordt ook de Drieklovendam vernietigd. De Chinezen zijn uiteindelijk verantwoordelijk voor de ondergang van de GLA.
